Das Departamento Potosí liegt im äußersten Südwesten Boliviens mit Grenzen zu Chile und Argentinien. Die Landschaft ist in starkem Maße durch Gebirge und Hochebenen geprägt. Im Departamento Potosí befindet sich der größte Salzsee der Welt, der Salar de Uyuni.
Hauptstadt ist Potosí.
Weitere bedeutende Städte sind Villazón, Tupiza und Uyuni.
Im größten Teil des Departamentos herrscht kaltes, trockenes Klima vor. Lediglich in den westlichen Tälern ist es milder.
Im Departamento Potosí befinden sich die Nationalparks Eduardo Avaroa, Amboró sowie Torotoro.